デュピクセント^®の特性

中用量又は高用量の吸入ステロイド薬（ICS）及び他の長期管理薬でコントロールできない、中等症から重症の気管支喘息患者（12歳以上）を対象に、既存治療の併用下でデュピクセントを皮下投与した場合の有効性、安全性を評価する。

国際共同、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間比較試験

中用量又は高用量のICS及び他の長期管理薬でコントロールできない、中等症から重症の気管支喘息患者^※1
1,902例（日本人患者114例を含む）

【主な組入れ基準】

• 12歳以上

• 既存治療として、中用量又は高用量のICS^※2及び他の1〜2剤の長期管理薬（LABA、LTRA、LAMA、メチルキサンチン類）を、スクリーニング来院時の3ヵ月以上前から使用、かつ1ヵ月以上は一定用量で継続

• スクリーニング来院時及び無作為化割付け来院時（無作為化割付け前）の％FEV₁が80％以下（思春期では90％以下）

• スクリーニング来院時及び無作為化割付け来院時（無作為化割付け前）のACQ-5スコアが1.5以上

• 無作為化割付け前にサルブタモール等の投与後のFEV₁の改善率が12％以上かつ改善量が200mL以上の可逆性がある。

• スクリーニング来院時の前1年以内に喘息悪化により入院又は救急外来を受診したことがある、又は喘息悪化に対してステロイド薬（経口又は非経口）の全身投与を1回以上受けたことがある。
  
  ※1：GINA2014に基づき、医師による喘息診断を12ヵ月以上前から受けている成人及び思春期の患者
  
  ※2：フルチカゾンプロピオン酸エステル500μg/日以上（又はICS等価量）、最高用量はフルチカゾンプロピオン酸エステル2000μg/日（又はICS等価量）とした。なお、日本の場合は、フルチカゾンプロピオン酸エステルを18歳以上の場合は400μg/日以上（又はICS等価量）、12〜17歳の場合は200μg/日以上（又はICS等価量）とした。

デュピクセントを初回400mg、以降200mgを2週に1回皮下投与する群（デュピクセント200mg/2週群）^※2、200mg/2週群と同量（1.14mL）を投与するプラセボ群、デュピクセントを初回600mg、以降300mgを2週に1回皮下投与する群（デュピクセント300mg/2週群）、300mg/2週群と同量（2mL）を投与するプラセボ群に各2：1で無作為化割付けし、52週間治療したのち、安全性の追跡（12週間）を行った。

※1：スクリーニング時に血中好酸球が1,500/μLを超えるものは除外

※2：各デュピクセント群と同量のプラセボを2：1で無作為化割付け。スクリーニング時の年齢（18歳未満、18歳以上）、血中好酸球数の区分（300/μL未満、300/μL以上）、ICS投与量（中用量、高用量）及び国により層別化

※3：国内未承認。以降は、承認を受けた用法・用量の成績のみ記載する。

※4：デュピクセント200mg皮下注と同量のプラセボ

※5：デュピクセント300mg皮下注と同量のプラセボ

※6：安全性の追跡は、TRAVERSE（本試験やVENTURE等に参加した患者を対象とした国際共同第Ⅲ相非盲検延長試験）に参加しなかった患者を対象とした。

【主要評価項目（検証的な解析結果）】

• 52週間における年間喘息増悪^※発生率

• 12週時における気管支拡張薬投与前のFEV₁のベースラインからの変化量

【副次評価項目】

• 12週時における気管支拡張薬投与前のFEV₁のベースラインからの変化率（重要な副次評価項目）

• ベースラインの血中好酸球数（300/μL以上、150/μL以上、300/μL未満）並びにベースラインのICSが高用量の各サブグループでの2つの主要評価項目、重要な副次評価項目に関する解析

• 12、24、36、52週時におけるAQLQスコアのベースラインからの変化量（ITT集団）及び24週時におけるベースラインからの変化量（血中好酸球数300/μL以上のサブグループ）

• 2、4、8、24、36、52週時における気管支拡張薬投与前のFEV₁のベースラインからの変化量

• 2、4、8、12、24、36、52週時における下記項目のベースラインからの変化量
  ◇ACQ-5及びACQ-7スコア
  ◇呼吸機能検査（朝及び夕のピークフロー［PEF］、気管支拡張薬投与後のFEV₁など）
  ◇朝及び夕の喘息症状スコア

• 12、24、36、52週時における下記項目のベースラインからの変化量
  ◇副鼻腔に関する評価質問票（SNOT-22：両側性鼻茸又は慢性副鼻腔炎の併発患者対象）
  ◇12歳以上の鼻炎・結膜炎患者のQOLに関するアンケート標準版
   （RQLQ[S]+12：アレルギー性鼻炎を併発している患者対象）など

安全性：

治験薬投与下に発現した有害事象、バイタルサイン、心電図（ECG）パラメータ、標準的な血液学的検査及び生化学検査

薬物動態：

血清中デュピルマブ濃度及び抗デュピルマブ抗体

薬力学：

血中好酸球数、呼気一酸化窒素（FeNO）、好酸球カチオン性蛋白（ECP）、エオタキシン-3、免疫グロブリンE（IgE）、胸腺及び活性化制御ケモカイン（TARC）、ペリオスチン、及び乳酸脱水素酵素（LDH）を含むバイオマーカー

※「全身性ステロイド薬の3日間以上の投与」、又は「全身性ステロイド薬の投与が必要な喘息による入院又は救急外来の受診」

• 有効性評価項目の主たる解析対象集団は、無作為化割付けされた全ての患者と定義したITT集団（ベースラインの血中好酸球数は問わない）とした。

• 年間喘息増悪発生率は、負の二項分布回帰モデルを用いて解析した。本モデルでは、52週間の治療期間中に発生した喘息増悪のイベント総数を応答変数とし、投与群、年齢、地域（複数国の併合）、ベースラインの血中好酸球数の区分、ベースラインのICS投与量、及び治療開始前1年以内の喘息増悪の発生回数を共変量としてモデルに含めた。52週間の治験薬投与期間終了前に治験を中止した患者について、最後に連絡を取った日までの全ての観察された喘息増悪を解析に含めた。対数変換した観察期間をオフセット変数とした。

• 12週時における気管支拡張薬投与前のFEV_１のベースラインからの変化量をMMRM法を用いて解析した。12週時におけるFEV_１のベースラインからの変化量を応答変数として、投与群、年齢、性別、身長、地域（複数国の併合）、ベースラインの血中好酸球数の区分、ベースラインのICS投与量、来院、投与群－来院の交互作用、ベースラインのFEV_１値、及びベースライン－来院の交互作用を共変量としてモデルに含めることとした。12週時におけるFEV_１のベースラインからの変化量を投与群間で比較するため、MMRM法を用いて統計的推定を行った。12週時以前に投与を中止した患者についても中止時以降の12週時までのFEV_１値を主要解析に含めた。

• デュピクセントの2つの用法・用量に関して、2つの主要評価項目、重要な副次評価項目及びその他の選択された副次評価項目の全体の第一種の過誤を制御するため、階層的検定手順を採用した。

• ベースラインの血中好酸球数（300/μL以上、300/μL未満又は150/μL以上、150/μL未満）並びに無作為化割付け時における基本治療のICS投与量（中用量、高用量）ごとにサブグループ解析を行った。

• 有効性の主要評価項目について、「国際共同治験に関する基本的な考え方について」における方法1に基づき、全体集団と日本人部分集団との間で結果の一貫性を評価した。次の2つの条件の両方を満たすことを一貫性の達成基準として設定した。
  
  条件1：2つの主要評価項目であるITT集団における52週間の治験薬投与期間中の喘息増悪の年換算発生率及び12週時の気管支拡張薬投与前のFEV_１のベースラインからの変化量について、デュピクセント群と対応するプラセボ群との間の統計的有意差が全体集団で示されること。
  
  条件2：2つの主要評価項目について、日本人部分集団におけるデュピクセント群と対応するプラセボ群の群間差が全体集団におけるデュピクセント群と対応するプラセボ群の群間差に対し半分（π=0.5）以上であること。

【気管支喘息への使用が国内未承認】トリアムシノロンアセトニド
【国内未承認の用法・用量】 フルチカゾンプロピオン酸エステル（国内で承認された用法・用量：通常、成人には1回100μgを1日2回、1日の最大投与量は800μg）など

【国内未承認薬】モメタゾンフランカルボン酸エステル/ホルモテロールなど

【国内未承認薬】バンブテロールなど
【気管支喘息への使用が国内未承認】ホルモテロールなど
【国内未承認の用法・用量】サルメテロール（国内で承認された用法・用量：成人には1回50μgを1日2回）

【気管支喘息への使用が国内未承認】グリコピロニウムなど

【国内未承認薬】ザフィルルカストなど

【国内未承認薬】バミフィリンなど
【国内未承認の用法・用量】テオフィリン（国内で承認された用法・用量：通常、成人には1回200mgを1日2回〈錠剤の場合〉など